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II. Les
différents principes de la thérapie génique
Il existe différentes voies d'approche dont le seul point en commun est d'utiliser le
transfert des gènes.
La cancérologie est un exemple intéressant car toutes les approches sont utilisées
contre cette pathologie.
1. Méthode du gène suicide : transfert de gènes rendant les cellules
cibles sensibles à une drogue
L'objectif est l'activation spécifique d'une pro-drogue non toxique en drogue cytotoxique
uniquement au sein des cellules tumorales.
Le principe est de transférer in vivo, dans les cellules tumorales un gène
codant pour une enzyme normalement absente du patrimoine des cellules.
Cette enzyme a la capacité de transformer la prodrogue non toxique en un
métabolite toxique.
Le système le plus expérimenté est celui de la thymidine kinase
du virus de l'herpés (HSV) de type 1 qui agit sur le ganciclovir comme prodrogue.
Seul le ganciclovir triphosphate est actif, la première phosphorylation se faisant par la
TK (thymidine kinase) virale. Le GCV-TP est un analogue nucléosidique de la guanosine qui
s'incorpore aux chaines d'ADN en élongation et induit l'apoptose.
Des essais de phase III sont en cours dans le traitement du glioblastome.
D'autres enzymes sont employés dans ce type de stratégie :
· la cytosine désaminase transforme la 5FC en 5FU
· la XGPRT permet le passage de la 5-thioxanrthine en un
métabolite toxique
· le cytochrome P450-2B1 transforme le cyclophosphamide en
4-Ohcyclophosphamide
On observe actuellement la mort d'une quantité beaucoup plus importante de
cellules que le nombre initial de cellules transfectées.
2. Cet effet de voisinage ou " effet bystander
" implique probablement :
* le transfert intercellulaire de métabolites phosphorylés du GCV par les " gap
junctions "
* la transmission d'un signal apoptique
* des mécanismes immunologiques : accroissement de l'expression de cytokines et
infiltration par des CPA et des LT des tumeurs et de leurs métastase.
L'effet " bystander " est cependant limité : on estime qu'une
cellule transduite permet au maximum la mort de six à sept cellules avoisinantes.
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